iKNOBEADS仿生磁珠做為輔助性材料於次世代細胞免疫治療的應用：材料世界網

陳振泰／工研院生醫所

T細胞免疫療法已經成為癌症治療的最新趨勢，治療過程中從病患血液中分離的T細胞必須在體外經過活化及擴增至足夠的數量後才能進行回輸治療。功能性磁珠是體外活化T細胞最廣泛使用的輔助材料，目前所有市售磁珠產品都是圓球狀，然而人體中用於活化T細胞最有效率的是具有顯著褶皺和突起的成熟樹突細胞。在仿生的概念下，工研院成功製備出世界上第一個具有可控制粒徑及多突狀型態的微米級磁珠，稱為iKNOBEADS，其獨特的多突狀型態和粗糙的表面大幅改善了與T細胞之間的交互作用，進而促使T細胞的擴增效率提高及腫瘤毒殺能力增強，提供了一種高效率及更經濟的平台，並具有應用於其他免疫細胞免疫療法的潛力，符合GMP規範的臨床用iKNOBEADS預計將於今(2020)年問世。

【內文精選】

前　言

1. 背景介紹

癌症(Cancer)的診斷與治療至今仍是生醫領域最迫切的研究課題，除了手術切除、放射線治療、化療與標靶藥物等傳統治療方式外，近年來最受到矚目的研究當屬細胞免疫治療(Cell Immunotherapy)的重大突破與進展。在人體血液裡的免疫T細胞中，約95%的亞型是屬於αβT免疫細胞，目前最熱門的嵌合抗原受體T細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor-T Cells; CART)，即是基於病患自體的αβT免疫細胞在體外經過基因工程改造後並擴增至足夠的數量，再重新輸注至病患體內進行治療，如圖一所示。

圖一、CAR-T細胞生產製程流程圖

目前CAR-T細胞療法僅限於自體使用，且對血液腫瘤的療效遠大於實體腫瘤。相較於αβT免疫細胞，γδT免疫細胞在血液中的含量雖然很低(<5%)，但由於本身具有先天免疫(Innate Immunity)的特性，不需基因改造即具有消滅多種腫瘤細胞的能力，並且能夠做為異體間通用免疫細胞的來源。這意即一位健康捐贈者的γδT免疫細胞能夠供給多位病患治療使用，沒有罹患移植物抗宿主疾病(GVHD)的風險，因此有機會大幅降低細胞免疫治療的費用，被視為是次世代細胞免疫治療的明星，特別是應用於實體腫瘤的治療。

2. 磁珠輔助性材料的技術現況

在細胞、基因和組織工程產品製造流程中需要多種獨特或複雜的試劑和材料，這些試劑和材料多用於確保細胞的存活或促進其生長。儘管作用機制可能尚未完全清楚，但仔細審查製造過程中所使用的材料是必要的，可以防止外來物質或有毒雜質的引入，並確保最終產品的安全性、有效性和一致性。這些試劑和材料統稱為輔助性材料(Ancillary Materials; AM)。輔助性材料不會出現在最終產品中，但其品質管理對於細胞治療產品是非常重要的一環，影響著細胞、基因或組織工程產品的穩定性、安全性、效力和純度，若沒有做好品質控管可能會導致產品暴露在高風險的狀態。

磁珠是免疫細胞製程（特別是未來自動化生產）中的關鍵輔助材料，它扮演了活化免疫細胞使其擴增的關鍵角色。然而目前此領域的磁珠市場已被世界級大廠所壟斷。不論是應用於學術研究用或是臨床治療用，目前市售磁珠應用的目標細胞皆鎖定為αβT免疫細胞，且磁珠的售價都相當昂貴，以臨床用GMP等級的Dynabeads為例，10 mL的磁珠溶液要價超過新台幣25萬元。而針對次世代γδT免疫細胞的擴增技術，目前主要是以化學藥物、抗體及細胞激素添加於細胞培養液來進行，不同的起始材料與培養條件，生產出來的γδT免疫細胞亞型及毒殺能力也有所不同。儘管許多大廠相繼投入龐大資源進行研發，市場上仍未有相對應的磁珠活化產品，在我們了解次世代免疫細胞的特性與優勢後，這一塊缺口的市場前景是可以預期的。

技術特色與創新

1. 技術特點

功能性磁珠是利用其表面修飾的抗體與免疫細胞表面抗原進行親和作用後，達到活化刺激免疫細胞的目的。國際間對於磁珠在細胞免疫治療的相關研究仍方興未艾，相關研究文獻指出，磁珠本身的尺寸、彈性、表面抗體的組成及修飾方式都會影響其活化及擴增免疫細胞的效能。目前市售磁珠的外觀型態皆為光滑圓球，圓球形磁珠與免疫細胞接觸時作用區域僅侷限於圓弧球面。在人體中活化T細胞效能最強的是成熟的樹突細胞(Mature Dendritic Cells)，其外觀型態是如神經細胞樹突般不規則突起及皺摺，並且表面十分粗糙。因此在仿生的概念下，我們認為磁珠的表面型態若是有不規則突起而呈現多突狀，並且增加表面粗糙度，當與免疫細胞接觸時能夠作用的表面積較大且抗體較多，形成所謂的多價親和(Multivalent Affinity)效應，對於免疫細胞活化擴增的效能也應有所助益。

如圖二所示，這是全球第一個提出的創新概念。工研院研究團隊在磁珠合成製備技術已累積相當的經驗並擁有多項專利，能夠合成多種不同尺寸及結構的磁珠，並且建立磁珠表面修飾技術，已經廣泛應用於生醫各種領域中，在經過合成參數反覆測試後，終於成功地製備出全球首創的仿生多突狀磁珠─iKNOBEADS…以上為部分節錄資料，完整內容請見下方附檔。