漫談「金」的生醫應用-從金化合物到金奈米粒子

 

刊登日期:2009/11/12
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「黃金」以其卓越之醫藥性質不墜於人類文明史中。金之醫療用途最早可溯及西元前2500 年的中國大陸,而歐洲中古世紀的煉金術士有許多長生不老藥的秘方,稱之為Aurum Potabile ,說穿了就是金的懸浮製劑。黃金在自然界可以許多氧化態存在:-I 、0 、I 、II 、III 、IV 及V,但僅有Gold (0)、Gold (I)與Gold (III)可以穩定地存在人體生理水溶液環境中。Gold(I)比Gold (III)更穩定,許多Gold (III)錯化合物都屬於強氧化劑,當被還原成Gold (I)之後,毒性也相對增加。Gold (III)可被生物體中大量存在的硫化合物還原成Gold (I),之後再與生物體中Cystein 之硫原子作用形成穩定的金錯化合物。在近代醫學成為主流之前, 17 世紀身兼藥草學家的卡爾培波(Nicholas Culpepper)醫師已使用黃金為因精神不佳而導致的病痛,例如憂鬱、暈眩與發燒等做治療。19 世紀末期,亦有使用四氯金酸鈉(Na[AuCl4])治療梅毒(Syphilis)之記載。

金化合物之簡介與其抗類風濕性關節炎之作用機轉
最早用以治療類風濕性關節炎的金化合物是Gold (I) Thiolates (Au-SR),例如Sodium Aurothiomalate(MyocrisinTM,圖一(a))及Aurothioglucose(SolganolTM,圖一(b)),其SR 分別為Thiomalate 與Thioglucose 。Myocrisin 至今仍收錄在英國國家藥典中,以做為關節炎之治療藥物。該二種金化合物均可溶於水,並以每週一次深層肌肉注射方式投藥,初始劑量為10 mg ,之後逐漸增加劑量直到發病症狀獲得緩解為止方可降低劑量,最大劑量一般不超過50 mg。金化合物在體內之吸收與擴清速率都相當快速,一旦金化合物自血液中被擴清後,即分布至不同之組織中。當金化合物累積在腎臟時,則可能造成腎臟毒性,此為金化合物最主要之副作用之一。其他副作用還包括:口腔潰瘍、皮膚搔癢、骨髓抑制及較罕見之肝臟毒性等。且金化合物投予後並非立即見,而是必須連續治療約4~6 個月時間,效果才逐漸顯現。

即使金化合物在臨床上有上述之種種問題,但金化合物治療關節炎的卓越效果卻是無庸置疑。因此,改良金化合物在體內藥物動力學Profile 之研究仍不斷地進行。1985 年,第一個治療類風濕性關節炎的「口服」金化合物-Auranofin (RidauraTM)(圖一(c))終於問世;相較於第一代Gold (I)Thiolates 之金化合物,Auranofin 最大的優勢在於「口服劑型」增加病人服藥之順從性。此外, Auranofin 的血漿濃度較低且血液擴清速度較慢,減少了金化合物滯留於組織之時間,因而減少了腎臟毒性。但很現實的是, Auranofin 之治療效果並不如第一代之Gold (I) Thiolates 顯著。


圖一、(a) Sodium Aurothiomalate (MyocrisinTM);(b) Aurothioglucose (Solganol TM);(c) Auranofin(RidauraTM)

金化合物之抗癌研究
當第一個含鉑(Platinum)金屬的抗癌藥-順鉑(Cisplatin; cis-[PtCl2(NH3)2)自1969 年問世以來,科學家們就積極尋找其他可能具有抗癌效果之金屬藥物。許多Gold (I)與Gold (III)的金化合物陸續被開發出來,特別是Gold (I) Phosphine Complex。這些金化合物在體外抗癌實驗中都有相當令人振奮的結果,但卻因為在生物體內抗癌效果不顯著,以及嚴重的毒性作用而無疾而終。近年來,許多新一代的抗癌金化合物被合成出來,這些金化合物多屬Gold (III)化合物,不僅具有較佳的化學安定性,更克服了Gold Phosphine Complex 的毒性問題,成為指日可待的明日之星。
目前研究已知金化合物的抗癌機轉包括:(1)與Cisplatin 相同,藉由與DNA 鹼基對的烷基化(Alkylatiion),使DNA 雙股螺旋無法分離而抑制癌細胞的分裂;(2)金化合物與生物體內的巨分子產生氧化還原反應,造成巨分子之氧化變性;(3)與細胞內普遍可見的硫氧還蛋白還原酶(Thioredoxin Reductase)結合,進而影響DNA的合成、自由基之清除,以及與細胞生長存活相關轉錄因子,例如NF-κB 、AP-1、SP-1與p53之活化等;(4)抑制蛋白激酶C 之活性,影響所及包括抑制細胞增生、分化與存活、使細胞失去極性(Cell Polarity),以及抑制細胞週期等。

金奈米粒子之體外檢測應用
金奈米粒子應用在體外檢測最成功的商品當屬驗孕棒。懷孕女性尿液中含有高濃度的人絨毛膜促性腺激素(human Chorionic Gonadotropin; hCG),當與驗孕棒中的金奈米粒子結合時,便會呈現出獨特的紅寶石色澤,進而做為判讀之依據。金奈米粒子在基因序列的檢測應用則始於1996 年美國西北大學Mirkin 教授之研究,他將二基因序列互補的單股DNA 片段分別接在金奈米粒子上,該二DNA− 金奈米粒子溶液均呈現鮮豔的紅寶石色;當兩溶液混合後,由於鹼基對自發性的配對結合,使互補的單股DNA 形成雙股DNA ,而金奈米粒子因為相互靠近聚集而改變光譜的特性,使得溶液瞬間由紅寶石色轉變成藍色(圖二)……詳細全文請見原文


圖二、單股DNA(紅寶石色)形成雙股DNA後,溶液瞬間變為藍色


作者:陳毓華/工研院材化所
★本文節錄自「工業材料雜誌275期」,更多資料請見:https://www.materialsnet.com.tw/DocView.aspx?id=8164


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