具光學活性中間體連續合成技術與市場分析(上)

 

刊登日期:2021/1/5
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蔡易良、劉仕賢/工研院材化所;許振霖/工研院生醫所
 
掌性分子因具有光學活性的特徵,廣泛地應用於醫藥品、藥妝品、環境用藥與食品添加。光學活性中間體在藥品開發與生產上扮演重要角色,目前掌性藥物占整體小分子藥物比例已超過50%,並逐漸逼近60%。高質量醫藥中間體合成生產是精細化工領域中重要的行業,本文分為上、下集,針對掌性藥物進行市場分析,並評估連續合成技術可發展的方向與契機。
 
【內文精選】
前 言
掌性(Chirality)藥物的確立始於1950年代的「反應停」事件,沙利竇邁(Thalidomide)作為一種沒有副作用的抗妊娠藥物被投入歐洲、日本、澳洲等市場,導致在1960年歐洲新生兒畸形比例升高,主因是不同的立體異構體在人體內會產生不同的生理活性。沙利竇邁的分子結構含有一個掌性中心,對其光學活性可分為左旋(–)與右旋(+)異構體(圖一),其中右旋R-(+)有中樞鎮靜作用,而左旋S-(–)則會導致畸形現象,對此科學家開始了對光學活性的研究,以及將小分子藥物分為Achirals、Single Enantiomers與Racemates三種類別。
 
掌性化合物市場
全球掌性化合物市場規模預計將從2019年的578億美元成長至2030年的1,506億美元,以CAGR(複合年均增長率)9.1%成長(圖三)。藥物製造占據全球掌性化合物幾乎70%的市場,主要為供應藥廠製造活性藥物成分(API)與活性藥物中間體;而其他30%份額則供給農用化學、環境用藥、藥妝品原料與食品添加劑。
 
圖三、全球掌性化合物市場
圖三、全球掌性化合物市場
 
活性藥物成分(API)的光學活性中心來源
第15屆EuChemS國際化學與環境會議中提到,掌性藥物在活性藥物成分(API)的比例約為56%,2006年時三大藥廠Pfizer、AstraZeneca與GlaxoSmithKline聯合發布128種候選藥物分子的製藥過程分析。依表一所示,三家藥廠共合成128種藥品、共反應1,039步驟,平均每種藥物製作需8.1個步驟,其中掌性藥物為69種、比例為54%,光學活性中心共有135個,如圖五所示,其中74種(55%)為購買Chiral Pools或Chiral Building Blocks,這類掌性化合物為藥廠或特化公司提供商業規模可用性的中間體,而另外61種為反應時產生,分別為光學分割38種(28%)與立體選擇性合成(也稱不對稱合成)23種(17%)。
 
掌性化合物的分離純化,一直是化學領域的熱門課題。由於左、右旋掌性分子構型極為相似(圖六),使用普通的物理分離方式無法有效分離純化,因此,發展出多種光學分割法,但都費時費力且成本昂貴,限制了掌性化合物的應用。而立體選擇性合成能在合成過程中使反應傾向於Single Enantiomers,以增加單旋性分子合成比例為目標,譬如立體選擇性合成使左旋:右旋產率為90%:10%再進行光學分割則能降低成本,這也是目前科學家開始致力於研究的方向。其主要分為生物催化(Biocatalysis)、有機催化(Organocatalysis)、掌性配位錯合物(Chiral Coordination Complexes)及掌性助劑(Chiral Auxiliary),圖七為掌性催化劑的催化機制…以上為部分節錄資料,完整內容請見下方附檔。
 
圖七、掌性催化劑的催化機制
圖七、掌性催化劑的催化機制
 
★本文節錄自《工業材料雜誌》409期,更多資料請見下方附檔。

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