醫療級聚麩胺酸γ-PGA之開發及應用

 

刊登日期:2023/2/5
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聚麩胺酸(γ-Polyglutamic Acid; γ-PGA)是一種在納豆(Natto)的黏絲(Mucos)中發現的主要高分子成分,約占黏絲的50%~60%。納豆是由黃豆發酵而來,在日本當作食品已經有上千年的歷史。γ-PGA是一種無毒、安全、環保、天然植物來源,並且具有高度生物分解性及生物相容性的成分。
 
γ-PGA的單體是麩胺酸(Glutamic Acid),由麩胺酸α位置的胺基(-NH2)與γ位置的羧基(-COOH),脫去一分子的水(H2O)聚合而成,如圖一。味丹集團在2003年完成γ-PGA製程開發,以枯草桿菌(納豆菌,Bacillus subtilis)和非基改食品級原料發酵而成,並同時完成安全性試驗,且開始大量生產;2004年至2013年陸續開發γ-PGA於化妝品、農業、食品級保健食品領域的應用。
 
圖一、γ-PGA結構式,麩胺酸為單體,脫去一分子水聚合而成
圖一、γ-PGA結構式,麩胺酸為單體,脫去一分子水聚合而成
 
γ-PGA的應用領域相當廣泛,涵蓋化妝品、食品及保健品、農業、水處理和醫療領域等。在化妝品應用方面,γ-PGA具有極佳的保濕特性,在0.05%~0.1%的濃度下,甚至可超越玻尿酸的保濕效果(如表一),持續使用可增加皮膚彈性,以及增加皮膚中天然保濕因子含量。在食品應用方面,添加γ-PGA可幫助鈣質及礦物質吸收(7),在烘焙食品中可改善質地及維持風味、防止變形及增加保存期限。在保健品中添加則可幫助改善骨質疏鬆症,增加鈣質的吸收。在農業應用方面,γ-PGA可當作植物增加營養素吸收的成分,基於γ-PGA強力的保水性,可幫助土壤保水不易散失水分,另外可阻止磷酸根、硫酸根、草酸根與金屬離子結合產生沉澱,使得作物能吸收更多微量元素。在水處理部分,γ-PGA可以當作金屬離子吸收劑或螯合劑,吸附或螯合重金屬離子後產生沉澱,以除去重金屬汙染;抑或當作水質絮凝劑,吸附水中雜質以淨化水質。
 
表一、γ-PGA、透明質酸及膠原蛋白對皮膚的各項功能比較
表一、γ-PGA、透明質酸及膠原蛋白對皮膚的各項功能比較
 
近年來有許多γ-PGA在生醫領域的應用研究,例如醫療器材、藥物載體、基因載體及疫苗佐劑等,都有不少相關文獻。在醫療器材部分,整體而言,γ-PGA具有高生物相容性的特點,但在不同的醫材產品中也發現不同的應用特性。例如:在傷口敷料中有高吸液性及抗菌性,在皮下填充劑中則是持久性、不易被分解性,另有研究指出γ-PGA能抑制玻尿酸水解酶,增加玻尿酸在體內的存留時間;在骨關節潤滑液中則是潤滑性,骨醫材中發現可幫助磷灰石成核及協助鈣離子在患部累積;在眼科產品中則具有保濕性、抗蛋白沉積和抗菌性等。
 
有鑑於此,味丹生技於2018年規劃擴大γ-PGA醫材的應用,提升γ-PGA為醫療級原料並應用於醫療器材中。於2019年因工研院介紹,開始與西班牙生物科技公司合作進行眼部醫材產品開發,並成功申請經濟部技術處國際創新研發合作補助計畫。2021年順利升級產線,成功開發為醫療級(Medical Grade) γ-PGA,並達到總生菌數≤100 CFU/g及細菌內毒素≤0.5 EU/mg的規格(參考依據為歐洲藥典中玻尿酸規範,代號EP1472),基本規格如表二。
 
表二、醫療級γ-PGA基本規格表
表二、醫療級γ-PGA基本規格表
 
醫療級γ-PGA通過生物相容性測試(表三),並申請且成功取得美國FDA Master File的MAF登錄號,此份MAF可提供未來使用醫療級γ-PGA製作醫療器材的廠商,在申請美國IDEs (Investigational Device Exemptions)、PMAs (Premarket Approval Applications)或是510(k)s (Premarket Notification Submissions)許可時,幫助其在FDA技術檔案審查時使用。
 
表三、醫療級γ-PGA生物相容性測試
表三、醫療級γ-PGA生物相容性測試
 
計畫期間,味丹生技與西班牙生技公司成功開發了眼科產品,並且完成規格驗證,動物試驗也達到預期的功效,後續將由其主導於西班牙進行臨床試驗,根據臨床試驗結果規劃申請歐盟產品認證CE Mark;另外,味丹生技也與工研院合作開發隱形眼鏡相關產品配方,未來將持續研發其他醫療器材產品,以符合相關市場需求。除此之外,味丹生技也積極開發新型γ-PGA衍生物—聚麩胺酸水膠(γ-PGA Hydrogel):將γ-PGA以架橋劑(Crosslinker,表四)加以架橋,形成超高分子的水膠結構(圖二、圖三)。
 
表四、不同架橋劑與製成的γ-PGA水膠吸水倍率表
表四、不同架橋劑與製成的γ-PGA水膠吸水倍率表
 
圖二、水膠的格子式交叉網狀結構(Grit IPN)圖解,圖為典型的水膠(Hydrogel)結構圖
圖二、水膠的格子式交叉網狀結構(Grit IPN)圖解,圖為典型的水膠(Hydrogel)結構圖
 
圖三、凍乾的γ-PGA水膠樣品的SEM照片
圖三、凍乾的γ-PGA水膠樣品的SEM照片(左:500×;右:2,000×)
 
架橋劑的選擇非常重要,一般原則是選用高化學反應性、低或無毒性的雙功能性水溶性架橋劑為宜,不同的架橋劑及不同的添加量會造成水膠的物化特徵不同,當然也適合開發不同的應用產品。味丹生技針對化妝品及醫療器材已開發出幾款不同特性的γ-PGA水膠,目前正在規格驗證階段,未來也將申請不同的認證及登錄Master File,提供更多不同的原料選擇,並開拓醫學、醫材的應用。

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